AACR最前沿:黑马Fate公司推出iPSC结合CRISPR产生的「纯」通用CAR-T细胞，或可突破个性化局限，实现规模化生产
今天是2018年4月20日
农历三月初五
医麦客：让CAR-T细胞治疗更容易获得
2018年4月20日/医麦客 eMedClub/--FT819是一款off the shelf(现货)、TCR-less(完全消除TCR)的CD19 CAR T细胞产品，与传统的CAR-T细胞疗法相比，其对于癌症患者来说，可能更容易获得。
自体CAR-T细胞疗法
同种异体CAR-T细胞疗法
IPSC来源的off the shelfCAR-T细胞疗法
近日，在芝加哥举办的2018 AACR年会上，Fate Therapeutics公司的肿瘤免疫治疗副总裁—Bob Valamehr博士公布了这一突破性CAR-T疗法的临床前研究结果，彰显特异性、功能性以及有效性。
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视频来源 Fate Therapeutics
Sadelain博士讲述“off-the-shelf” iPSC-CAR T细胞疗法的治疗优势及潜在解决策略
众所周知，目前，嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法已经在某些癌症患者中表现出了非常显著的治疗效果，但是这种极具个性化的疗法，生产制备时间很长，并且足够的细胞仅能用于可变参量(患者体重参差不齐)的单剂量治疗。
Bob Valamehr博士(图片来源 fate)
此外，Bob Valamehr博士还补充道：大部分在研的CAR- T细胞疗法仅针对单一肿瘤抗原，而这同样也会限制治疗效果。”
基于以上所提到的挑战，Fate Therapeutics公司开发了一款off the shelf(现货)、双靶点的CAR-T细胞产品—FT819。不同于自体CAR-T细胞治疗，FT819是从健康供试者的细胞开始，而非患者自身细胞，然后创建一个主细胞系，并使用主细胞系生产大量不受患者限制的“通用型”CAR19 T细胞。Valamehr解释说：“这些名为FT819的同类别首个CAR19 T细胞可以通过包装，储存，最终用于大量癌症患者的治疗。”
具体来说，用于生产制造FT819的主细胞系是诱导多能干细胞(iPSC)系。与自体(使用来自患者自身的细胞)和同种异体(使用来自捐献者的细胞)方法相比，使用主iPSC系生产的CAR-T细胞具有明显的优势。其中包括：主iPSC系拥有无限的自我更新能力，并且可以进行储存和可再生使用。Valamehr及其同事使用他们先前开发的专利平台创建主iPSC系。
但与此同时，使用供体T细胞制造CAR-T细胞必须要注意的是，供体T细胞会攻击患者的组织和器官，导致潜在的严重和致命的免疫系统反应，称为移植物抗宿主病(GvHD)。为了避免GvHD，Valamehr解释说，关闭或移除TCR是至关重要的。
FT819完全消除TCR，纯CAR表达
会上，Valamehr指出，研究人员尝试了设计数十亿计的大规模供体T细胞，经历了消除TCR的挑战。最终，研究人员通过将CAR引导至单个多能细胞中的T细胞受体α恒定(TRAC)基因座，确保完全消除TCR。FT819完全消除TCR，纯CAR表达，正如我们通过几次临床试验所了解到的，即使有很少表达TCR的细胞也会引发GVHD，因此，这种纯CAR表达的产品现在是安全和高效的。
作为FT819项目的合作者，CAR-T大牛，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Michel Sadelain博士先前已经证明，在TRAC位点控制下的CAR表达是一致的，具有增强的T细胞效力，且在急性淋巴细胞白血病小鼠模型中，大大的优于常规产生的CAR-T细胞。
另外，除了靶向CD19阳性肿瘤细胞的CAR外，FT819还具有旨在扩大有效性的第二靶向受体，该CD16Fc受体可以结合抗体包被的肿瘤细胞。这使得FT819可以与其他经过证明的癌症治疗方案(如靶向CD20阳性肿瘤细胞的单克隆抗体)组合施用，以潜在地克服肿瘤抗原逃逸。
在体外研究中，FT819通过产生细胞因子(IFN-γ，TNF-α和IL2)和细胞死亡介质(CD107a/b、穿孔素和颗粒酶B)刺激CD19阳性肿瘤细胞时显示出高效的细胞毒性T细胞应答。还发现FT819具有靶向特异性，仅攻击CD19阳性肿瘤细胞，而忽略CD19阴性肿瘤细胞。通过CD16Fc受体的表达，当与靶向CD20的治疗性抗体组合时，FT819显示出引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
Valamehr说：“通过FT819的开发，我们相信这对于降低CAR-T细胞生产成本，提高产品质量，创造更有效的产品供应具有重大的意义，这将使得更多癌症患者能够获得有效的治疗。”
当然，FT819研究中使用的模型系统并不能预测临床安全性和有效性，因此，公司下一步开展的人体临床试验将会充分评估这款现成的(off the shelf)、iPSC衍生的CAR T细胞产品的安全性和有效性。
综上，Fate Therapeutics公司在研的FT819，是克隆工程的主要多能细胞系(MPCL)中产生的新一代CAR-CD8α+ T细胞。其中主要多能细胞系(MPCL)是由诱导性多能干细胞(iPSC)产生，利用CRISPR/Cas9技术将CAR插入T细胞受体α恒定(TRAC)基因座，与此同时完全消除T细胞受体(TCR)的表达。使得这款名为FT819的CAR-T细胞治疗产品，不在局限于个性化，而能够实现大规模的生产制造(off the shelf的管理模式)。
参考出处：
https://medicalxpress.com/news/2018-04-off-the-shelf-dual-targeted-car-t-cell-product.html
http://www.targetedonc.com/conference/aacr-2018/findings-with-ft819-demonstrate-promising-accessible-approach-to-car-tcell-therapy
http://ir.fatetherapeutics.com/
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